ปัจจุบันยังไม่ทราบสาเหตุของการเกิดโรคที่แน่ชัด แพทย์และผู้เชี่ยวชาญลงความเห็นว่าอาจเกิดจากระบบภูมิคุ้มกันร่างกายผิดปกติ มีการสร้างเม็ดเลือดขาวในเยื่อบุทางเดินอาหารมากเกินไป ส่งผลให้เกิดการอักเสบเรื้อรังและนำไปสู่การอุดตันของลำไส้
ทั้งนี้ พันธุกรรมก็อาจเป็นอีกสาเหตุสำคัญ โดยเฉพาะหากสมาชิกในครอบครัวมีประวัติป่วยเป็นลำไส้อักเสบจะทำให้มีความเสี่ยงเพิ่มมากขึ้นกว่าคนปกติถึง 20%
นอกจากนี้ยังพบว่า ทั้งโรคโครห์นและลำไส้อักเสบสามารถเกิดขึ้นได้ในคนทุกกลุ่มอายุ แต่โรคโครห์นมักได้รับการวินิจฉัยในผู้ที่มีอายุระหว่าง 20 – 30 ปี ในขณะที่โรคลำไส้อักเสบมักเกิดกับผู้ที่มีอายุ 15-35 ปี รวมถึงชาวตะวันตกมีแนวโน้มเกิดโรคมากกว่าชาวตะวันออก แต่ปัจจุบันคนไทยและชาวเอเชียมีวิถีชีวิตที่เปลี่ยนไป มีการรับประทานอาหารแบบตะวันตกมากขึ้น จึงพบการเกิดโรคมากขึ้น
