ถึงแม้สาเหตุพยาธิกำเนิดของภาวะน้ำเดินก่อนกำหนด ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ โดยในรายๆ หลายอาจจะไม่พบสาเหตุที่เกี่ยวข้อง แต่พบว่ามีสาเหตุและปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญที่เกี่ยวข้องได้แก่
- ประวัติน้ำเดินก่อนกำหนดในครรภ์ก่อน โดยเฉพาะก่อนอายุครรภ์ครบกำหนด
- การติดเชื้อในระบบอวัยวะสืบพันธุ์ เช่น ปากมดลูก ช่องคลอด และปากช่องคลอด ซึ่งพบว่าเชื้อแบคทีเรียหลายชนิดจะสร้างสาร Phospholipase ซึ่งเป็นเอนไซม์อย่างหนึ่งที่กระตุ้นการสร้างสาร prostaglandins ซึ่งจะมีผลกระตุ้นการหดรัดตัวของมดลูกตามมา และตัวเชื้อแบคทีเรียที่เข้าไปสู่บริเวณปากมดลูกและถุงน้ำคร่ำจะกระตุ้นให้มีการสร้าง inflammatory mediators หลายชนิด ทำให้เกิดการแตกของถุงน้ำคร่ำขึ้น
- ภาวะเลือดออกทางช่องคลอด เช่นในรายที่คุณแม่มีประวัติเลือดออกในไตรมาสแรก โดยเฉพาะถ้ามีเลือดออกบ่อยๆ และในหลายๆ ช่วงของการตั้งครรภ์มากกว่าหนึ่งไตรมาส
- สูบบุหรี่ จะเพิ่มความเสี่ยงสูง 2-4 เท่า เมื่อเปรียบเทียบกับผู้ที่ไม่สูบบุหรี่
ปัจจัยเสี่ยงอื่นๆ ได้แก่ ตั้งครรภ์แฝด, ภาวะน้ำคร่ำมาก, เนื้องอกมดลูก, ประวัติเคยผ่าตัดปากมดลูก, ตรวจพบปากมดลูกสั้น, ประวัติโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์, รกเกาะต่ำ, รกลอกตัวก่อนกำหนด, โลหิตจาง และตรวจพบความพิการของทารกในครรภ์